Forestil dig en rejse ind i cellernes biokemiske univers, hvor molekylære maskiner danser rundt på bakkede energilandskaber og danner grundstammen for det, vi undrende beundrer og kalder liv. På trods af en uddannelse som proteinkrystallograf arbejder biolog (og forsanger i Magtens Korridorer) Johan Olsen med at forstå en nyopdaget klasse af proteiner, der ikke kan krystalliseres.

Johan Olsen, der er adjunkt på Biologisk Institut på Københavns Universitet, forklarer også, hvorfor nogle proteiner ikke er fint foldede i en tredimensionel struktur, men derimod opfører sig ’som kogt spaghetti i en jacuzzi’. De ufoldede proteiner er centrale for store dele af de levende cellers kommunikationsnetværk, men vi forstår dem ikke endnu. Til gengæld er der store muligheder for at forstå og på længere sigt afhjælpe en række alvorlige sygdomme, hvis vi får tjek på de uordnede proteiners modus operandi.

Hvad driver dig forskningsmæssigt, når du vågner om morgenen?

Forskning handler om at opklare mysterier. Ligesom den klassiske gåde, hvor man er i et rum, hvor den ene vagt lyver, og den anden taler sandt. Man har ét spørgsmål for at finde ud af, hvilken af de to døre der fører til friheden, og så må man gå og tumle med problemet for at prøve at løse det. Sådan opfatter jeg forskning. Nogle gange er det mega-frustrerende, når man render ind i en fejlmeddelelse, hver gang man kommer med inputs. Og andre gange er det fortryllende, fordi man kan mærke, at man er på grænsen til en højere erkendelse i de ting, man arbejder med.

Helt konkret sidder jeg i et storrumskontor. Jeg er meget sjældent i laboratoriet. Kun når jeg skal prøve at krystallisere protein. Men det sker sjældnere og sjældnere. Jeg sidder som regel sammen med en masse andre studerende og forskere og analyserer data fra laboratoriet, som de studerende genererer. Eller jeg laver beregninger eller læser ny forskning for at blive klogere på, hvad der foregår i vores felt.

Hvem står du på skuldrene af?

Jeg står på skuldrene af de store pionerer inden for krystallografien. Far og søn Bragg. Et vidunderligt par. Sønnen er den yngste, der har fået nobelprisen i fysik nogensinde. De løste det problem, man havde set, når man skød røntgenstråler ind på krystaller. Så kan man se, at der kommer diffraktionsmønster, altså pletter i 2D, bag ved krystallen. Det kan man se på film. Men man kunne ikke forstå, hvorfor pletterne var der, hvor de var. Det problem løste far og søn Bragg. Jeg står også på skuldrene af Kaj Ulrik Linderstrøm-Lang, som var en karismatisk professor på Carlsberg Laboratoriet fra 1939 til 1959. Laboratoriet var en grundforskningsenhed, hvor man forskede i alt mellem himmel og jord. Primært havde det med brygprocesserne at gøre. Man var interesseret i proteiner, for ølskum er proteiner, der har klaret sig gennem brygprocessen. Linderstrøm-Lang er en af de helt store, som samlede de største hjerner inden for proteinforskning tilbage i 40’erne og 50’erne. Som tiden går, begynder man at stå på skuldrene af flere og flere, mens det fodaftryk, man selv sætter, bliver mindre og mindre. I dag er der utrolig mange forskere, så det er svært at sætte enkeltpersoner på, for forskningsgrupperne bliver meget store. De landvindinger, vi har inden for forskning, er begået af kæmpestore hold af forskere rundt omkring i verden.

Vores største problem i videnskaben er, at selv om det er snævert, bliver det hurtigt ultra kompliceret. Der er mange informationer i selv et lillebitte hjørne af et felt, så det er svært at arbejde tværfagligt.

Hvad er det egentlig, I laver?

Proteiner er livets maskindele, kan man sige. Vi har alle sammen hørt om DNA, som er harddisken med informationer om, hvordan maskineriet skal se ud. Men harddisken ville være intet uden proteinmolekyler. DNA er ikke levende i sig selv. Det skal have proteinmolekyler til at hjælpe sig. Når du ser på mig, skyldes det, at linsen i dit øje, som fokuserer på mig, er fuldt af proteiner. En særlig slags proteiner, der er gode til at være linseproteiner. Dit hår er proteiner. Når du spiser en ostemad, bliver den nedbrudt af proteiner, som kaldes enzymer, nede i din mave. Og den bliver optaget af proteiner hen over cellemembranerne. Og den bliver transporteret ind i din krop af proteiner. Der er proteiner over det hele, og de udgør det levende system. Jeg er interesseret i at finde ud af, hvordan proteinerne virker i deres strukturelle kontekst. Et proteinmolekyle består af tusindvis af atomer. De er kolossalt store i kemisk forstand.

Man kan ikke se dem med øjnene. Tænk på H₂O, det vil sige vand. Eller CH₃CH₂OH, som er alkohol. De består af henholdsvis tre og ni atomer. I et protein er der måske 100.000 atomer. Et protein er en polymer af aminosyrer. Der findes tyve forskellige aminosyrer, og et protein består af mellem 50 og 50.000 aminosyrer, med et gennemsnit på nogle hundrede. Man har tyve forskellige perler at operere med, og de perler ligger på en streng. Afhængigt af perlernes sekvens tilegner proteinet sig en tredimensionel struktur, der folder op, ligesom når man nulrer en elastik. Aminosyresekvensen bestemmer proteinets tredimensionelle struktur. Jeg skal finde ud af, hvordan den tredimensionelle struktur forholder sig til den rolle, proteinet har i kroppen eller bakterien eller svampen.

Selv om jeg er proteinkrystallograf, er det faktisk ikke det, jeg forsker i. Proteinkrystallografi er en metode til at kunne beregne den tredimensionelle struktur af proteinmolekyler. Jeg arbejder meget med en gruppe af proteinmolekyler, der ikke har en tredimensionel struktur. Det er et fænomen, der blev opdaget for cirka tyve år siden, så det er relativt nyt. Der findes både hele proteiner og regioner i ellers almindeligt foldede proteiner, som ikke folder op i en veldefineret tredimensionel struktur. De er lidt ligesom kogt spaghetti i en jacuzzi. De ligger bare og flipper rundt og sampler en masse strukturer over kort tid. Vi har brugt ekstremt meget tid i laboratoriet på at forstå, hvorfor man har sådan nogle proteiner.

Krystallisere betyder at fastfryse det i en form, så man kan tage et billede af dem?

Præcis. Fordelen ved krystallen er, at du kan sende røntgenstråler ind i dem. Røntgenstråler er meget kortbølgede, så langt de fleste drøner igennem. Men nogle af lysbølgerne, som en røntgenstråle udgøres af, vil spredes og diffraktere og lave interferens, og interferensmønsteret afspejler atomernes relative position. Derfor er krystaller fede, ligegyldigt om det er en krystal af koffein eller et protein.

Man skal forestille sig, at man har en tredimensionel struktur, og så laver man et todimensionelt billede. Dit arbejde er at kigge på det billede og regne ud, hvad den tredimensionelle struktur er.

Ja.

Ligesom hvis man har et fodspor fra en elefant og vil finde ud af, hvordan elefanten ser ud.

Ja, bortset fra at vi har meget mere information fra krystallen. Det vil være en langhåret omgang at forklare krystallografi, men der er ikke mere voodoo i det, end at hvis man lykkes med at få en krystal, kan man finde ud af, hvordan dens bestanddele ser ud i 3D. Men nu har vi nogle, der ikke kan krystallisere. 35 procent, plus/minus, af det menneskelige proteinmateriale er uordnet protein. Det er helt vildt. Det var et chok for proteinvidenskaben, da det kom frem.

Det skete for ti-tyve år siden. Nogle var tidligere ude og sige, at deres proteiner opførte sig underligt, men andre forskere sagde ’Så er det, fordi du ikke behandler dem ordentligt’. Man troede, det var artefakter. Man troede simpelthen ikke på det. Vores opgave har været at prøve at finde ud af, hvorfor de ser sådan ud. De optræder ofte i ’hubs’, altså informationsknudepunkter i cellen, fordi de kan binde til alt muligt forskelligt. En af grundene kunne være, at de er promiskuøse, at de skal kunne binde sig til forskellige bindingspartnere.

Alt, hvad der foregår i en celle mellem de forskellige molekyler i cellen, kan opfattes som udveksling af information. Der er enzymer, der klipper andre molekyler i stykker eller laver nye molekyler til cellen. Men der er også proteiner, der bare siger ’Så for sytten, nu er cellen nedsænket i sukker, så nu skal vi have noget ud på overfladen af cellen, der kan tage sukkeret ind, så vi kan spise det’. Sådan vil en bakterie virke. Den skal reagere på sukkeret. Det vil sige, at et molekyle skal ændre struktur en lille smule og sige til et molekyle inde i cellen: ’Hey, der er sukker derude.’ Det protein skal så videre hen til et andet protein, som smutter ned til DNA og siger ’Hey, du skal begynde at lave enzymerne, der kan nedbryde sukkeret og lave energi ud af det. Og vi skal have kanaler ud i cellemembranen, der kan optage sukkeret.’ Der foregår hele tiden udveksling af information. I informationsknudepunkterne sidder der ofte naturligt udfoldede proteiner. Men hvorfor? Der er masser af foldede proteiner, der også er promiskuøse og kan binde til forskellige ting. Og det er faktisk det, vi forsker i.

De kan tale mange forskellige sprog.

Lige præcis. Det er en tolk. Der findes et proteinmolekyle, der hedder PCNA. Det ligner en vaniljekrans eller en badering. Det sætter sig omkring DNA som en ring på en finger. Jeg løste krystalstrukturen af det, og det er et helt utrolig smukt protein. Jeg fik helt våde øjne, da jeg så strukturen første gang. Den sætter sig omkring DNA, og så pisker det ud af dobbeltstrengen. På dens overflade er der en lillebitte lomme, hvor der kan bindes en bestemt klasse af uordnede proteiner til. De binder med 8-10 ud af deres 300-500 aminosyrer. Nogle gange er det et reparationsenzym, de binder til. Det har en naturligt udfoldet del og binder til PCNA’et, den dér vaniljekrans. Den fæstner sig, der hvor DNA’et er gået i stykker, og reparerer og smutter væk igen. Næste protein kan være et, der metylerer DNA eller laver nye kopier af arvematerialet, og noget tredje PCNA er ligesom et værktøjsbælte. Alle de her udfoldede proteiner har mulighed for at sætte sig på PCNA-molekylet, men hvorfor det vælger det ene frem for det andet, er det, vi prøver at finde ud af.

Du siger, at det for tyve år siden ryster proteinforskningen, at tingene forholder sig anderledes, end man troede.  Men nye erkendelser skubber til det, vi troede, at vi vidste. Hvor langt er man i en ny forståelse af, hvordan proteiner fungerer i vores system?

Det er et utroligt privilegium at arbejde i et felt, hvor der er reelle dogmeskift. Hvor der pludselig sker jordskred inden for forståelsen.

Samtidig er der meget modstand, når nogen ser noget, som de ikke tror på. ’I har ikke lavet det ordentligt. Tilbage i laboratoriet. Tag jer sammen …’

Sådan skal naturvidenskab fungere. Naturvidenskaben er konservativ. Og det skal den også være. Vi skal ikke løbe efter tilfældige vinde. Jeg var selv skeptisk over for naturligt uordnede proteiner. Jeg havde svært ved at acceptere, at det skulle forholde sig sådan. Det er helt centralt, at du har et molekyle med en bestemt struktur og en bestemt opgave, så mit hoved havde svært ved at fravige tanken.

Man kan få et ’heureka’-øjeblik, hvor man konstaterer, hvor smukt det er.

Oplevelsen af at få et klart svar er stærkt vanedannende. Derfor var det ikke underligt, at jeg mødte ideen med stor skepsis. Hvis to proteiner binder til hinanden, kan man risikere, hvis de begge to er naturligt udfoldede proteiner, at de selv i komplekset er uordnede. Nu bliver det underligt. Når PCNA, vaniljekransen, binder til sine partnere, bliver den ordnet, lige dér hvor den binder. I PCNA var der et lille stykke naturligt udfoldet protein, der var bundet, og der har det en klart defineret tredimensionel struktur. Men nogle proteiner binder til hinanden, og selv i komplekset er de uordnede. De danser rundt oven på hinanden, men kan være ekstremt kraftigt bundet til hinanden, selv om de ikke låser fast i en struktur. Det troede jeg simpelthen ikke på, da jeg fik det at vide, så jeg foreslog, at hvis det virkelig er rigtigt, at det er lige meget, at de ikke er afhængige af deres kemiske struktur, så ville man kunne lave en spejlvendt struktur af den ene af partnerne. Hvis du i kemi har et såkaldt kiralt molekyle, så kan du have et venstrehåndet molekyle og et højrehåndet molekyle. Man laver det, der hedder ’enantiomer’. Når man bruger en højrehåndet saks, skal man ikke bruge den venstre hånd, for det bliver noget underligt noget. Hvis du laver den venstrehåndede udgave af et protein, så kan det ikke vekselvirke med den højrehåndede udgave, som er det, verden består af. Så sagde jeg ’Så laver vi sgu spejlbilledet’. Det viste sig at binde fuldstændig lige så godt.

Den dag havde jeg det fandeme vildt. Det var jo et kæmpe spring. Jeg troede ikke, at den ville kunne gøre det. Jeg udfordrede dem fra laboratoriet, der sagde, at de binder uordnede tilstand. Hvis det var rigtigt – og det så rigtigt ud på deres resultater – så skal den venstredrejede også virke. Og det gjorde den fandeme. Sådan en dag på arbejde går jeg i graven med.

Hvilke konsekvenser kommer den viden, I har været med til at tilvejebringe, til at have for vores verden?

Det kan man ikke vide endnu. Tag for eksempel det lydstudie, hvor Videnskab fra vilde hjerner-podcasten er optaget. Alt derinde er resultatet af naturvidenskabelige erkendelser gennem de sidste 150 år. Bortset fra en plante og så os mennesker. Men den naturvidenskabelige erkendelsesrejse er det, som Anja og jeg bidrager til, når vi er på arbejde. De landvindinger, vi tager, kan synes små, men det er netop alle de små skridt, som gør, at den naturvidenskabelige erkendelsesrejse går hurtigere og hurtigere. Mange mennesker arbejder hver dag på at udvide vores erkendelse.

Man er både konservativ i naturvidenskab, men man er også utrolig omstillingsparat. Når man konstaterer, at det faktisk forholder sig sådan, smider man alle sine fordomme væk og hopper i med begge ben og løber videre ad det nye spor.

Det er rigtigt. Den store ting inden for naturvidenskab i øjeblikket er machine learning, AI. Vi har opfundet stadig mere effektive maskiner til at observere verden omkring os, om det så er selve universet eller proteinmolekyler. Vi har høstet enorme mængder data, og den menneskelige hjerne er ikke i stand til at finde mønstre i de data efterhånden, fordi de er så omfattende. Vi har en amerikansk professor på besøg, Alexander Erkin, som kigger på, hvilke typer proteinsekvenser der binder til DNA, der er pakket sammen. DNA bliver pakket op i nukleosomer, som det hedder. Når generne skal læses og laves om til mRNA og protein, skal nukleosomerne vikles ud, og de aktiveringsdomæner, der gør det, er naturligt udfoldede. Han prøver at finde ud af, hvilke aminosyresekvenser der virker, og hvilke der ikke gør. Han har lavet hundredtusindvis af sekvenser og testet dem molekylært. Et kæmpe arbejde. Og nu står han tilbage med resultatet – og vi forstår det ikke.

Ligesom i ’The Hitchhiker’s Guide to the Galaxy’, hvor de laver en stor computer, der regner, og svaret er 42. Men hvad var spørgsmålet?

Lige præcis. Nu har vi maskiner, der kan se nogle mønstre og komme med en forudsigelse af fremtiden, som er korrekt. Men ingen ved hvorfor. Det er mega fascinerende, og jeg tror, der kommer rigtig meget forskning i den retning. Det var jo en revolution inden for proteinforskningen, at man opfandt en machine learning, AlphaFold, som har forudset alle proteiners tredimensionelle struktur med meget høj præcision.

Du er helt afhængig af computere.

Helt klart. Krystallograferne ser ud til at skulle arbejde væsentligt mindre med deres håndværk, efter at man i et eller andet omfang er blevet i stand til at forudse, hvordan proteinmolekylerne ser ud.

Hvad kunne du drømme om, at dit felt kunne være med til at forandre?

Jo bedre man forstår livets fundamentale byggesten og maskindele, jo bedre er vi til at forstå, hvorfor tingene går galt. Det arbejde, som jeg er med til at udføre, vil garanteret have en positiv indflydelse på folks sundhed. Det vil være muligt at kurere sygdomme, som i dag enten er meget svære at kurere uden bivirkninger eller ikke kan kureres. Det er mit håb, at mit arbejde kan hjælpe til at forbedre folks sundhedstilstand. Jeg ved, at det allerede i et vist omfang er sket.

Jeg arbejdede med et stærkt specialiseret molekyle på Carlsberg Laboratoriet, som hedder ’beta-ketoacyl-acyl-carrier-protein synthase I’ fra kolibakterier … Der var fandeme ikke mange, der interesserede sig for det protein, men jeg nørdede godt igennem for at finde ud af, hvordan det virker. Det er et enzym, der sætter to kulstofatomer sammen. Det arbejdede jeg på i mange år, og ikke ret mange læste mine artikler. Pludselig fandt jeg ud af, at jeg havde fået en hel masse henvisninger fra andre forskere 10-15 år efter. Det viste sig, at kendskabet til det enzym havde afstedkommet, at man kunne lave et drug, der ødelagde det. Og hvis man ødelægger det enzym, så dør bakterien. Det kan den ikke overleve. Derfor havde man dér en tilgang til en ny slags antibiotikum. Så blev jeg glad. Jeg forsker jo ikke for at finde ud af, hvordan vi kan kurere folk. Jeg grundforsker. Det er bare et spørgsmål om at udvide erkendelsen, som vi gør med de naturligt udfoldede proteiner. Vi snakkede om spejlbillede-proteiner: Hvis jeg sprøjter et protein ind i dit blod, bliver det meget hurtigt klippet i stykker. Proteaserne klipper det i stykker og eliminerer det. Det er lidt et problem, for mange former for proteiner havde været fantastiske at bruge som medicin. Men spejlbillede-proteiner bliver ikke klippet i stykker, fordi proteaserne ikke kan se dem. De er kemisk usynlige.

Som du selv sagde, er DNA dødt. Der er rigtig mange bestanddele inde i cellen, som ikke er levende, men når man sætter dem sammen, får man pludselig en celle, som er levende.

Det er den helt store klinge. Jeg sagde før, at man skal opfatte et levende system som en konstant udveksling af information, og der tror jeg, vi er på vej hen. På vej hen mod et nyt sprog til at forklare den molekylære virkelighed i livet. I gamle dage forklarede man livet som en vekselvirkning mellem forskellige legoklodser. Det var en lidt gumpetung, industriel intuition. Nu begynder vi at skulle opfatte de molekylære systemer mere holistisk. Vi skal se på dem termodynamisk som udveksling af information.