Det og meget andet undersøger evolutionsbiolog Eske Willerslev i arvemassen fra 5.000 forhistoriske skeletter – en kindtand kan nemlig afsløre meget mere end en skive af din hjerne, og for en genom-nørd handler kortlægningen i sidste ende om én ting: Hvordan udvikler livet sig, og hvor meget kan det tilpasse sig? Afgørende viden på en klode i forandring.

Eske Willerslev – der i dag er professor ved universiteterne Cambridge og København – forklarer også, hvorfor han elsker at være i pionérfasen, selvom det betyder, at han går i verdenspressen med konklusioner, der senere viser sig at være forkerte, og om hans vision for det ultimative genom-datasæt.

Hvad er det overordnede spørgsmål, du prøver at finde svar på med din forskning?

Lige nu interesserer jeg mig for at forstå sygdomsrisiko. Rundt omkring i verden har folk forskellig risiko for at få forskellige sygdomme. Hvorfor er det tilfældet? Hvilken historie ligger bag den forskel?

Hvem står du på skuldrene af i din forskning?

Jeg står på skuldrene af mange. To helt oplagte er Watson og Crick, som opdagede dna-strukturen. Dem står alle os forskere, som arbejder med dna, på skuldrene af. Jeg har faktisk mødt Watson et par gange. Det var meget stort for mig. Jeg var helt star-struck. Og så er der Allan Wilson, som var på Berkeley. Han var på mange måder populationsgenetikkens fader. Han var en af de første, der brugte genetik til at forstå, hvordan grupper af både dyr og mennesker opfører sig. Han var også den første, der udvandt dna fra gammelt materiale.

Hvilket materiale bruger du i din forskning?

Vi er meget interesserede i hjernesygdomme og ser på oprindelsen og spredningen af sådan noget som depression og skizofreni. Vi er i gang med at kortlægge 5.000 genomer, altså hele arvemassen fra 5.000 skeletter. De skeletter kommer hovedsagligt fra Europa og Asien, og de fleste er fra omkring et par hundrede år siden og tilbage til for 10-11.000 år siden.

Så du behøver faktisk ikke folks hjerner. Er det godt nok at have noget knogle eller noget tand eller hår, fordi man kan finde dna i alt på kroppen?

Alt biologisk materiale, hvor der er eller har været celler til stede, indeholder dna og dna-kode. Vi går hovedsageligt efter tænder, for hvis der er dna i tænderne, får du ikke alene dna’et fra det individ, som skelettet stammer fra. Du får det faktisk også fra de bakterier og virusser, som den person havde på dødstidspunktet. Det betyder, at vi også får hele deres infektionshistorie, og så kan vi forske i, hvordan virus og bakterier ændrer sig over tid.

Er der en grunderkendelse, der driver dig som forsker?

For mig ligger grunderkendelsen i at forstå, hvordan livet udvikler sig, og hvad livet er i stand til, om man vil. På den måde er det en del af at forstå, hvad liv er. I nogle perioder dykker jeg ned i, hvordan mennesket er blevet til, hvordan mennesket agerer. Det er det, jeg gør i øjeblikket. I andre perioder interesserer jeg mig mere for dyr og planter. Nogle gange bakterier. Men grundlæggende er det at forstå, hvad liv er, og hvad det er for en plasticitet. Hvordan kan vi tilpasse os? Hvordan udvikler vi os og så videre? Det er vel grundlæggende det, jeg er ude efter.

For tyve år siden troede man ikke, at dna overlevede særlig godt, så der var en grænse for forventningerne til, hvor langt man kunne gå tilbage i tid. Den grænse har du med din forskning været med til at flytte. Hvor er grænsen nu, og tror du, den kan blive ved med at flytte sig?

Min gruppe havde rekorden i mange år med et cirka 750.000 år gammelt genom fra en hest fra Alaska. Der var desværre nogen, der slog den med en million år. Jeg kan ikke sige så meget om det her, men der kommer snart noget, hvor vi slår dem igen. I mine yngre dage sad vi og lavede teoretiske beregninger. De var baseret på studier af frit dna i en opløsning i vand, som var blevet udsat for forskellige temperaturer og forskellig pH. Disse studier sagde noget om, hvordan DNA nedbrydes under forskellige forhold. Så ekstrapolerede vi fra disse studier og sagde ’Hvor lang tid vil det dna så overleve?’Det vil sige, at hvis det ved fem grader tager 100.000 år at nedbryde, så giver det sig selv, at det ved minus ti grader vil overleve længere.

Så fandt vi ud af, at de ekstrapoleringer overhovedet ikke holder. Dna kan faktisk overleve længere, end vi troede. Det er, fordi dna i en vandig opløsning, altså dna i vand, ikke opfører sig ligesom dna i en knogle eller dna i jord, hvor der er mineraler til stede. Det har den effekt, at dna’et kan binde sig til nogle mineraler, og det gør, at de enzymprocesser, der nedbryder dna’et, ikke får samme frie spil. Thomas Lindahl – der fik nobelprisen for noget andet – kom med estimater på, hvordan dna opfører sig ved forskellige temperaturer. Det er et godt eksempel på, at man tror, verden hænger sammen på en bestemt måde. Jeg stod og dunkede folk i hovedet med det, og så finder man ud af, at sådan hænger det ikke sammen. Så må man justere ind.

Det er vel et godt eksempel på grundforskning. At vi ved noget, indtil vi ved noget andet.

Jeg har lavet masser af fejl undervejs, også i mine fortolkninger af data. Du går med det, du har. Sådan må det jo være. Du har nogle resultater, og så tager du resultater ind fra andre forskere, som du også bygger på. Så prøver du at ’make sense of it’. Du giver dit bedste bud på, hvad det viser. Hvad er historien her? Vi lavede et genom for et fortidsmenneske, og i starten var der virkelig få genomer. Vi lavede ét hver gang. Det tog ret lang tid at lave, og det var skide dyrt.

Hvad vil det sige, at man laver et genom?

Hvis du går ind i hvilken som helst af dine celler, om det er en hudcelle eller en spytkirtel, vil du have den samme dna-kode. Din dna-kode vil være forskellig fra min dna-kode. Det er basalt set de her fire baser, de her fire bogstaver, som folk kender fra CSI [Crime Scene Investigation, amerikansk tv-serie]. Det er rækkefølgen af dem, der gør forskellen på dig og mig. Hvis jeg kortlægger al dna’et i en af dine celler, så har jeg kortlagt dit genom, som vi kalder det. Det var det, vi gjorde med et fortidsmenneske.

Der er tre milliarder af de bogstaver, som vi kalder ’basepar’. Der ligger en enorm information om, hvordan du er beslægtet med andre, om hvad din risiko er for at få psykisk sygdom eller andre sygdomme. Rigtig meget information er indeholdt i det genom. I starten tog det os enormt lang tid at lave ét af de her fortidsgenomer, for dna’et er supernedbrudt i sådan en gammel prøve. Det er nogle bittesmå stykker, som du først skal have ud, og der er meget lidt af det, og det er nedbrudt. Og så skal du ikke mindst sætte det sammen på den rigtige måde.

Det er ligesom at lave et puslespil med en milliard brikker, som du skal sætte sammen på den rigtige måde. Det var enormt krævende, og i starten havde vi ikke særlig meget at gå med, for der var ikke ret mange af de genomer derude. Så prøvede vi at fortolke, så godt vi nu kan, baseret på det, der var. Næsten hver gang vi lavede et nyt genom, ændrede historien sig. Historien var ikke præcis. Nu har vi 5.000 af dem. Det er en helt anden størrelsesorden.

Så begynder der at være stabilitet i det, man finder ud af. Historierne bliver ved med at holde, og man laver mindre justeringer, når ny data kommer ud. Men i starten! Jeg var ude i pressen og sige, at indianerne i Amerika stammede fra europæerne. Det var en kæmpe sensation. Ved at lave flere genomer fandt jeg ud af, at grunden til, at de lignede hinanden, var, at det, der kom fra indianerne, var sindssygt gammelt. Det var 30.000 år gammelt. Mens det, der kom fra europæerne, som lignede det, der kom fra indianerne, var 5.000 år gammelt. Så historien om, at de vandrede ind over Europa, var forkert. Så måtte jeg krybe til korset og sige, at det var den mest oplagte fortolkning, da vi havde de oprindelige data. Den viste sig bare at være forkert.

I en bog om dinosaurer fra 1952 står der, at de havde en meget lille hjerne og var så dumme, at de ville gå ud i en sump uden at opdage, at de var ved at drukne. På 70 år har vores forståelse forandret sig grundlæggende. Forskning giver os ikke en endelig sandhed. Forskning er en spiral, hvor vi prøver at nærme os sandheden. Nogle gange viser det sig, at sandheden slet ikke ligger, hvor vi troede den lå. Er det at begå fejl en del af kernen i forskning?

Hvis vi ikke tog fejl, udviklede vi os ikke. Så kunne vi lige så godt lukke computeren. Det er derfor, man kan åbne en bog fra 50’erne, og læse den og tænke: ’What the fuck? Det giver jo slet ikke mening i forhold til det, vi ved i dag.’ Det er, fordi nogen undervejs er blevet klogere. Nogle forskere er blevet klogere, og så justerer man ind.

Jeg har slet ikke noget problem med at lave fejl. Det er en del af det. Når du laver fejl, viser det bare, at du er i pionérfasen, hvor jeg bedst kan lide at være. Det er der, jeg holder allermest af at være som forsker. Der, hvor man næsten ikke ved noget om noget. Alt, hvad du finder ud af, er på en måde meget nyt, og det ændrer vores forestilling om ting. Det er klart, at når du er der, laver du rigtig mange fejl.

Er det ikke frygteligt dyrt at bruge så mange milliarder kroner på at finde ud af så enormt lidt, som nogle år senere viser sig at være forkert?

Hvis vi tager eksemplet med europæerne og indianerne, så var fortolkningen forkert, men havde vi ikke lavet det genom, som vi oprindeligt lavede fortolkningen på, og havde vi kun fået et af de andre genomer, som vi lavede senere, så ville historien også have været forkert. Det var kombinationen af de to ting, der gjorde, at vi nu regner med, at historien er rimelig rigtig. Den er også underbygget efterfølgende.

Så den data, man har samlet, kan man stadig bruge. Man laver bare en ny fortolkning. Forskningsfronten bevæger sig hele tiden frem, og så ændrer man på fortolkningen og bruger data i nogle andre sammenhænge. Betyder det, at det ikke er spildt arbejde?

Lad os tage eksemplet med dinosaurbogen fra 50’erne. Forskning er jo grunden til, at man i dag kan sige ’Hvad fanden er det for noget sludder? De har kun forstået halvdelen af, hvordan det var, i 1952’. Det er, fordi nogen har undersøgt det yderligere, og så har man rettet ind og rettet ind, ændret og modificeret, indtil man når til der, hvor vi er i dag. Jeg er sikker på, at om 50 år vil man stadig modificere og nuancere.

Da jeg gik i skole, fik jeg at vide: ’Eske, du stammer direkte fra stenaldermanden i Danmark’. I 1960’erne, da der kom gæstearbejdere, troede man, at det var første gang, der kom fremmede ind. I dag ved vi, på grund af de gamle genomer, at det er totalt forkert. Vi er formet af migrationer i Danmark og i Europa. Det har været reglen snarere end undtagelsen. Selv for hr. og fru Danmark er det noget, i hvert fald når det kommer ind i skolebøgerne, der vil ændre vores egen opfattelse af, hvem vi er. Jeg har intet at gøre med de jægere, der var her oprindeligt. Mine forfædre i Danmark er ikke mere end 5.000 år gamle. De forandringer sker faktisk på ret kort tid.

Vil din forskning vise, om det er godt eller skidt, at dna’et bliver mere varieret?

Jeg kan allerede nu sige, at det er helt vildt godt hen over tid. Man kan godt stå over for midlertidige problemer med migration. Der var også problemer, når man mødte fremmede dengang. Men overordnet set er det helt afgørende med migration. De steder, hvor der ikke er migration, udvikler man sig meget langsommere. Kulturelt, for det første, men genetisk får man heller ikke leveret tilpasninger. Mennesker har tilpasset sig forskellige steder. Nogle steder er der varmt og meget sol, og man kan få hudcancer, og derfor bliver man brun for at undgå det. Du får leveret alle de mutationer og tilpasninger gratis, hvis du møder de fremmede og får børn med dem, fremfor at det skal opstå på ny og segregeres ind i gruppen. Sådan noget tager meget lang tid. Migrationer er på den lange bane normalt godt.

I har et datasæt på 5.000 mennesker, og I kan nærmest trække hvad som helst ud af det. Hvordan kan det være, at det lige blev depression og skizofreni?

I dag er psykiske lidelser utroligt almindelige. Jeg tror, det er en ud af fem danskere, der i løbet af deres liv bliver behandlet for en psykisk lidelse. Det er svært at se det positive i det. Hvorfor skal vi gå rundt og være deprimerede? Evolutionen har en tendens til at skille sig af med det, der ikke virker. Det bliver selekteret væk.

Så hvorfor er det her endnu? Man ved meget, meget lidt om hjernen, i forhold til hvor væsentlig den er. Man kan jo sige, at det er den, der gør os til mennesker. Vores kroppe er ikke så forskellige fra andre dyr. Der er ikke sket ufatteligt meget, siden vi spaltede ud fra chimpansen for seks millioner år siden. De tidligste mennesker lignede os. De gik på to ben, og så havde de bare en rimeligt lille hjerne. Hjernen er den, der virkelig har gjort os til dem, vi er. Hjernen er selvfølgelig også en ekstremt kompleks størrelse. Den konsumerer enorme mængder energi. 20-30 procent af vores energi går til vores hjerne.

Vi har en meget dårlig forståelse af, hvad det egentlig er, der foregår i hjernen. Det er klart, at det bliver bedre med tiden, men se på bevidstheden, for eksempel, som er ret fundamental for det at være menneske: Hvad er bevidsthed? Hvor er bevidstheden? Det kan du stadig ikke svare på. Jeg har hørt den ene YouTube-forelæsning efter den anden, samtaler mellem hjerneforskere, masser af teorier, men der er ingen, der ved, hvad bevidsthed er. Vi mangler at forstå, hvor hjernesygdomme kommer fra, og hvorfor er de der? Er der faktisk nogle fordele ved hjernesygdomme? Har der været nogle fordele? Og kunne de fordele være noget, vi den dag i dag gerne vil præservere? Hvis du vil behandle ting korrekt som grundforsker, så skal du have en forståelse af hvorfor og hvorfra.

Det er on-going at finde svaret på det. Men jeg synes, vi er på vej. Vi bruger selvfølgelig også data, når vi nu har den, til at kigge på andre sygdomme som diabetes og fedme og forskellige typer cancer. Vi har et studie på vej, som ikke er blevet publiceret endnu, hvor vi for første gang virkelig tager hånd om nogle af de ting.

Hvor er det allerstørste potentiale i din forskning?

Min vision er, at jeg gerne vil opbygge tre genetiske paneler over tid. Man skal forestille sig, at man har 5.000 genomer fra fortidsmennesker over de sidste 10-11.000 år. Du har alle de patogener, virussygdomme og bakterier, som de mennesker havde over den samme tidsperiode. Og til sidst – og det har jeg ikke fået penge til endnu – vil jeg gerne opbygge et panel over miljø-dna, så vi kan forske i, hvordan miljøet har ændret sig. Igennem 10-11.000 år er folk døde af sygdomme. De er blevet færre, de er blevet flere, de har udviklet sig, de har tilpasset sig og så videre. Efter min bedste overbevisning vil det være et unikt datasæt til at kunne besvare spørgsmål om ’cause and effect’, så at sige. Hvad skaber hvad? Du kan for eksempel begynde med at spørge dig selv: ’Hvad sker der i miljøet, når du har en epidemi? Er der noget i miljøet, som er det samme hver gang?’ Eller ’Hvordan påvirker en epidemi den menneskelige arvemasse, hvordan vi kommer til at se ud som mennesker?’ Eller du kan spørge dig selv: ’Hvordan påvirkede mennesket miljøet gennem tid?’ Der er utroligt mange muligheder.

Der er flere steder, hvor jeg tror, at vores forskning kan blive anvendt og få en decideret impact på os alle sammen. Det har allerede en impact på forestillingen om, hvem vi er i forhold til andre mennesker. For eksempel falder hele raceteorien til jorden. Det har en indflydelse på, hvordan vi ser på andre, på fremmede, om man vil. De er faktisk ikke så fremmede, som man troede. For forskningen viser, at vi alle sammen har blandet os med hinanden – i modsætning til hvad jeg lærte i skolen, nemlig at jeg bare gik i lige linje derudad. Hvis det var rigtigt, ville vi være meget forskellige, men det viser forskningen, at vi ikke er.

Hvis du ved noget om, hvor sygdomme kommer fra, og hvem der har risiko for hvilke sygdomme, og hvor man skal sætte ind, så vil forskningen efter min bedste overbevisning også få betydning for, hvordan man behandler visse sygdomme. Med diabetes kan du være genetisk disponeret i en bestemt del af verden, mens du i andre dele af verden måske er mindre disponeret for det. Til gengæld har du større sandsynlighed for cancer eller noget andet.

Når du kortlægger alle patogener, bakterier og virus gennem tiden, så får du faktisk information om, hvad der er muligt for dem. Hvordan vil de mutere i fremtiden? Så kan du spørge dig selv: ’Dækker vores vacciner? Skal vi udvikle nye vacciner? Hvor i verden er det rigtige sted at monitorere, hvordan en virus udvikler sig?’

Miljø-dna-panelet – hvis jeg kan få penge og lov at lave det – vil kunne give information om, hvad det er for nogle tilpasninger, som planter og dyr har haft gennem tiden, og som vi har mistet i dag. Med klimaforandringer, hvor det hele bliver varmere, og verden er ved at gå under, og vi gerne vil bevare den biodiversitet, som vi har for eksempel i Danmark, så kunne man i princippet med den viden gå ind og gensplejse, modificere, lave evolution. Og lige få tilpasset bøgetræet, eller hvad man har brug for, til at kunne klare noget andet. Jeg tror, der er masser af anvendelsesmuligheder i det.